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EMBO J | 宋质银/舒力等揭示氧化应激下线粒体自噬新机制
时间:2021-03-08 09:09:20 阅读量:

  不同生理刺激导致线粒体的损伤类别及程度有很大不同,从而启动不同的线粒体自噬信号通路,因此鉴定不同生理刺激下线粒体自噬机制一直是线粒体领域研究重点及前沿。氧化应激是机体的主要生理刺激,是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态(倾向于氧化),也是机体细胞损伤重要因素。氧化应激导致细胞内产生高水平的活性氧(ROS),可直接损害线粒体DNA(mtDNA),受损mtDNA累积可导致线粒体受损及功能障碍,进而可诱发相关线粒体疾病。目前,氧化应激下线粒体自噬通路及机制一直不清楚;另外,氧化应激下受损mtDNA如何被选择性清除也一直未解。


  2021年3月5日,EMBO Journal在线发表题为“ATAD3B is a mitophagy receptor mediating clearance of oxidative stress-induced damaged mitochondrial DNA”的研究论文。该研究ATAD3B是一个新的线粒体自噬受体,可介导氧化应激下线粒体自噬,并通过此途径清除受损mtDNA.

  为了阐明氧化应激下线粒体自噬调控机制,研究人员建立了mito-Keima线粒体自噬调控因子筛选平台,并通过筛选鉴定了一系列线粒体自噬调控因子,其中ATAD3B可强烈调控氧化应激下线粒体自噬水平。进一步研究发现ATAD3B蛋白C端含有LIR(LC3-interacting region)结构域,此LIR直接与LC3相互结合;细胞表达ATAD3B可明显促进氧化应激下LC3与线粒体共定位,并促进线粒体自噬;而ATAD3B敲除则明显抑制氧化应激诱导的线粒体自噬。因此,ATAD3B是新的线粒体自噬受体。进一步机制研究发现,正常情况下,ATAD3B 与ATAD3A及mtDNA形成ATAD3B-ATAD3A-mtDNA复合物;在氧化应激下(H2O2和3-NPA等处理),线粒体ROS升高,导致mtDNA受损,ATAD3B-ATAD3A-mtDNA复合物分解,ATAD3B被激活(C端从线粒体内膜转位于外膜),充当线粒体自噬受体,招募LC3,启动线粒体自噬,并清除受损mtDNA。更重要的是研究人员发现在线粒体疾病MELAS综合症(mtDNA中m.3243A>G突变引起)患者成纤维细胞中ATAD3B表达明显降低,恢复表达ATAD3B可明显降低m.3243A>G突变率。


  综上所述,该研究鉴定了一个新的线粒体自噬受体ATAD3B及新的线粒体自噬通路(ATAD3B线粒体自噬通路),解析了氧化应激下线粒体自噬新机制,阐明了受损mtDNA的选择性清除机制,并为mtDNA突变引起的线粒体疾病的治疗提供了一个新靶点以及新的研究策略。


  论文的通讯作者为武汉大学宋质银教授,武汉大学博士研究生舒力和胡超是论文的共同第一作者。这项工作得到了浙江大学管敏鑫教授,温州医科大学吕斌教授和复旦大学沙红英、林杰教授的大力支持。

论文链接:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020106283